Nel corso di cinquecento anni, le esistenze di sei personaggi si troveranno legate tra loro. Le conseguenze delle loro azioni e delle loro scelte si ripercuoteranno, infatti, le une sulle altre attraverso passato, presente e futuro: Mr. Ewing, un giovane avvocato idealista di San Francisco, durante un fatale viaggio di ritorno dalle isole del Pacifico nella metà dell'800, offre rifugio nella sua cabina allo schiavo in fuga Autua; Robert Frobisher, un giovane compositore affascinante ma spiantato, nella Scozia degli anni Trenta diventa l'assistente di Vyvyan Ayrs - un compositore rinomato che ha ormai perso la sua vena creativa - e prima di pagare il conto di un atto sconsiderato compone la sua opera suprema, "The Cloud Atlas Sextet"; Luisa Rey un'intrepida giornalista che vive nella California degli anni Settanta, decide di scoprire cosa si cela dietro alla scottante denuncia di Rufus Sixsmith, uno scienziato ucciso perché contrario a un catastrofico progetto nucleare; nell'Inghilterra del 2012, l'editore Thimoty Cavendish, per sfuggire ai suoi creditori, chiede aiuto a suo fratello Denholme e si ritrova invece prigioniero in una casa di riposo; Sonmi-451, una clone operaia programmata per servire ai tavoli di un bar, avverte il proibito risveglio di una coscienza umana e si ribella al ruolo impostole dalla società nell'anno 2144; Zachry, un pastore di capre devoto della dea Sonmi, è il testimone della scomparsa della scienza e della civiltà dell'uomo nel futuro remoto e devastato del secolo 2300.