Nonostante sia l'eroe della battaglia di Mission City fra Autobots e Decepticons, il giovane Sam Witwicky deve fare i conti con i problemi comuni a tutti i ragazzi della sua età. Ad esempio trasferirsi in un'altra città per frequentare l'università, allontanandosi così da tutti i suoi affetti e dagli amici più cari. Nel frattempo, il Sector 7 è stato smantellato, l'Agente Simmons è stato liquidato senza troppi convenevoli e al suo posto è nata una nuova agenzia, la NEST, che si avvale di esperti comandanti di campo che lavorano al fianco degli Autobots al fine di evitare un ennesimo confronto fatale con i Decepticons. Il destino di Sam è però sempre in agguato. Improvvisamente verrà colto da visioni in cui messaggi e simboli si faranno strada nella sua mente finché si troverà nuovamente coinvolto a salvare l'universo dall'infinita lotta tra Autobots e Decepticons.