La storia inizia quando il geniale detective privato Harry Goodman scompare misteriosamente, costringendo il figlio di 21 anni Tim a scoprire cosa sia successo. Ad aiutarlo nelle indagini l'ex compagno Pokémon di Harry, Detective Pikachu: un adorabile, esilarante e saggio super-investigatore che sorprende tutti, persino se stesso. Avendo scoperto che i due sono equipaggiati per comunicare tra loro in modo singolare, Tim e Pikachu uniscono le loro forze in un'avventura elettrizzante per svelare l'intricato mistero. Si trovano così ad inseguire gli indizi lungo le strade illuminate al neon di Ryme City, una moderna e disordinata metropoli dove umani e Pokémon vivono fianco a fianco in un iperrealistico mondo live-action. Qui incontreranno una serie di Pokémon, scoprendo una trama sconvolgente che potrebbe distruggere la loro coesistenza pacifica con gli umani e minacciare l'universo stesso dei Pokémon.