Megamind è il super-criminale più intelligente che sia mai esistito. Per sua sfortuna, però, nessuna delle sue 'imprese' è mai stata un successo. Più volte è stato sul punto di conquistare Metro City, ma i suoi tentativi sono sempre stati vanificati dall'intervento di Metro Man, un supereroe invincibile. Quando, per un caso fortuito, Megamind riesce ad avere la meglio sul suo nemico di sempre e a ucciderlo, la sua vita diventa improvvisamente priva di senso. Per ritrovarlo, Megamind decide di creare Titan, un nuovo supereroe molto più forte e potente di quanto non lo sia mai stato Metro Man. Titan però sembra essere molto più attratto dal male che dal bene e, a quanto pare, il super-criminale per una volta dovrà trasformarsi in eroe...