New York. Alex il Leone, Marty la Zebra, Melman la Giraffa e Gloria l'Ippopotamo vivono un'esistenza tranquilla nello zoo di Central Park, con i pasti abbondanti, le gabbie confortevoli e le coccole dei visitatori. Tuttavia, Marty è annoiato dalla vita in cattività ed è curioso di sapere cosa c'è al di là del muro di cinta, così decide di fuggire approfittando del sistema di evasione dal parco studiato da alcuni pinguini desiderosi di raggiungere l'Antartide. Alex, Melman e Gloria, accortisi della scomparsa del loro amico decidono di andarlo a cercare per riportarlo indietro. L'apparizione degli animali liberi per le strade della città, provoca scompiglio ma suscita anche l'interesse di un gruppo di animalisti che decide di sostenere una campagna per i loro diritti. I quattro amici vengono così imbarcati su una nave diretta in Africa. Purtroppo, a bordo ci sono anche i pinguini che, rendendosi conto che la destinazione non è l'Antartide, decidono di sabotare la rotta dell'imbarcazione, provocando un disastro. Alex, Marty, Melman e Gloria, scaraventati dalle onde, si ritrovano sull'isola esotica di Madagascar, costretti a fare i conti con una vita ben lontana da quella agiata e spensierata che conducevano a New York...