Nel tentativo di catturare la magica "essenza blu" dei Puffi, il malvagio stregone Gargamella crea i Monelli Pestifera e Frullo, una coppia di dispettose creature simili ai simpatici ometti blu. Tuttavia, solo un vero puffo può dargli ciò che cerca e, visto che Puffetta è l'unica a conoscenza del segreto incantesimo che può trasformare i Monelli in veri puffi, Gargamella decide di rapirla e portarla a Parigi, la città in cui lui è conosciuto e ammirato da milioni di persone come lo stregone migliore al mondo. Per salvare Puffetta, il Grande Puffo, Tontolone, Brontolone e Vanitoso si uniscono perciò ai loro amici umani Patrick e Grace Winslow e vanno alla sua ricerca. Nel frattempo Puffetta, che si è sempre sentita diversa dagli altri puffi, ha stretto un legame speciale con Pestifera e Frullo. Si lascerà convincere dai suoi amici che il loro amore per lei è Vero Blu?