"Blue Steel"; "Le Tigre"; "Magnum": tre espressioni che da sole sono così potenti da fermare una stella da lancio cinese e sventare i piani di conquista del mondo di un genio del male. Esiste solo un modello. E solo lui è in grado di evocare tanta bellezza e potenza con una espressione: Derek Zoolander. Mente Mugatu è finito dietro le sbarre, Derek e Hansel si gustano le meraviglie del "Centro Derek Zoolander per i Bambini Che Non Sanno Leggere Bene e Che Vogliono Imparare A Fare Anche Tante Altre Cose Buone" quando una catastrofe imprevista colpisce il Centro e costringe i due a ritirarsi, e vivere fuori dal sistema. Quindici anni più tardi Derek e Hansel sono ancora oppressi dalla vergogna e isolati, quando ricevono un invito speciale: partecipare a un grande evento internazionale di moda nell'antica e misteriosa città di Roma. I due non resistono al fascino di ritrovare il successo di un tempo e partono per la Città Eterna. Al loro arrivo, i due modelli incontrano gli stilisti bizzarri ed eccentrici che sono dietro al nuovo impero dell'alta moda, ma si rendono conto immediatamente che il mondo della moda dei loro anni d'oro è cambiato drasticamente. Gettati maldestramente e letteralmente sotto i riflettori, Derek e Hansel lottano per trovare il loro posto in questo nuovo e strano mondo del blogging, vlogging, moda anti-moda, ma nel frattempo vengono anche reclutati per tentare di fermare un complotto mortale che punta a distruggere per sempre le speranze di far tornare l'alta moda al suo venerabile e glorioso status.